Az egyetemet nem fejezte be, San Franciscóba ment, és a helyi blues-underground képviselőivel elkezdett dalokat rögzíteni. Ekkor már rendszeres drogfogyasztó volt. Joplin állapota 1965-re már annyira aggasztó volt, hogy barátai buszjegy-partit szerveztek neki, majd felültették egy Port Arthurba tartó járatra. Egy ideig úgy tűnt, a módszer használt: Janisnek sikerült tisztának maradnia, konszolidáltabb ruhákban járt és beiratkozott az egyetemre, szociológia szakra. Még a magánélete is rendeződni látszott, egy ideig jegyben járt egy férfivel, de az eljegyzést hamar felbontották.
Joplin 1966-ban kezdett zenélni a Big Brother and the Holding Company mellett, majd ’66 nyarán visszatért a bandával San Franciscóba. Sajnos a drogok is visszakerültek az életébe. 1968 februárjában turnéra indultak, és olyan előadókkal léptek fel, mint Jimmy Hendrix. Időközben a zenészek között megromlott a viszony, ezért Joplin egyedül folytatta. Utolsó közös koncertjüket 1968. december 1-jén tartották. Joplin új zenekart alapított, a Kozmic Blues Bandet. Első albumuk, az „I Got Dem Ol’Kozmic Blues Again Mama!” 1969 szeptemberében jelent meg, a Big Brotherrel elért sikereket azonban nem tudták megismételni. Joplin a Kozmic Blues Band kíséretében lépett fel Woodstockban 1969. augusztus 17-én, a koncert azonban nem sikerült túl jól. Az énekesnő lámpalázas lett, ezért heroinnal próbálta oldani a feszültségét. A hangja gyakran eltorzult a koncert alatt, és a tánccal is problémái akadtak. A Kozmic Blues Band 1969 végére feloszlott.
Joplin 1970 elején szabadságolta magát, és Brazíliába utazott. Eldöntötte, hogy felhagy a drogokkal, de az Államokba való visszatérés után ismét heroinozni kezdett. Következő zenei vállalkozása a Full Tilt Boogie Band volt. Joplin kijelentette, hogy végre sikerült összeszednie azt a bandát, amiről mindig is álmodott. A Full Tilt 1970 májusában turnéra indult, zenéjüket mind a közönség, mind a kritikusok pozitívan fogadták.
Joplin utolsó nyilvános fellépésére 1970. augusztus 12-én került sor Bostonban. Az énekesnő itt már olyan rossz állapotban volt, hogy mindössze két dalt tudtak lejátszani. Az utolsó felvételét október 1-jén rögzítették: Joplin ekkor énekelte fel a legendás Mercedes Benz című dalát. 1970 október 4-én reggel a menedzsere talált rá hotel szobájában. Már órák óta halott volt. A hivatalos jelentés szerint Joplin halálának oka heroin túladagolás volt. Valószínűleg túl tiszta heroint kapott. A drogkereskedő, akitől vásárolt, azon a héten több ügyfelét túladagolta. Október 26-án hamvait egy party keretében a Csendes-óceánba szórták. Janis korábban azt mondta, ha meghal, vagyonát szórakozzák el barátai.
Hatalmas űrt hagyott maga után. Ő volt az első fehér lány, aki a blues világában nevet szerzett. A lapok hatalmas tehetségét méltatták. Etta James énekesnő – Janis egyik kedvence – egyszer azt mondta róla: “olyan volt, akár egy angyal, aki eljött közénk, és kikövezett egy olyan utat, amin a fehér csajok azelőtt sosem járhattak.” Janis a színpadon kiadott magából minden érzelmet és frusztrációt, amit rövid élete során megtapasztalt. Talán amikor énekelt, valóban szabad volt.
“Fogalmam sincs, miért, miként vagy mióta, de mély spirituális kapcsolat fűz Janishez. Mindig is vonzott az energiája, a fájdalma, a hangja és az élettörténete. Szerintem ő az egyik leglenyűgözőbb nő, aki valaha élt” – mondta róla Pink, aki Joplin egyik leghíresebb számát, a Me and Bobby McGee-t is gyakran énekli koncertjein.